Kịch bản phim được chuyển thể từ tiểu thuyết "Liên minh tay ba ở Tam giác vàng" do tác giả Nguyễn Như Phong viết và đã hoàn thành từ năm 2010 nhưng từng nhiều lần bị từ chối do chi phí quá tốn kém.[7][8] Với tổng số tiền lên đến 20 tỷ đồng,[9] Bí mật tam giác vàng được coi là bộ phim truyền hình Việt Nam có chi phí sản xuất cao nhất lịch sử tại thời điểm ra mắt.[10] Quá trình quay phim chính đã diễn ra trong khoảng bốn tháng, với ê-kíp làm phim gần 100 người và được quay tại bốn nước khác nhau lần lượt là Việt Nam, Lào, Thái Lan và Myanmar.[11][12] Bộ phim ban đầu dự định sẽ dài 45 tập, nhưng sau đó đã được giảm xuống còn 38 tập.[13] Đây cũng là phim Việt Nam đầu tiên khai thác đề tài về cuộc chiến chống ma túy diễn ra tại khu vực Tam giác Vàng.[14][15][16]